Potensi target baru untuk obat anti-malaria

Malaria, penyakit yang disebabkan oleh parasit Plasmodium dan ditransmisikan oleh nyamuk Anopheles, telah menginfeksi lebih dari 216 juta orang di seluruh dunia pada tahun 2016 dengan perkiraan kematian sebesar 500 ribu jiwa, termasuk di Indonesia (1). Begitu pula dengan toksoplasmosis yang disebabkan oleh parasit Toksoplasma gondii. Penyakit ini diprediksi telah menginfeksi hampir setengah dari populasi dunia (2). Bisa jadi, kamu pun telah terinfeksi walaupun tidak mengalami gejalanya. Pada wanita hamil, penyakit ini dapat mengakibatkan keguguran. Oleh karenanya, semasa kehamilan, mereka tidak boleh dekat-dekat dengan kucing yang terinfeksi. Selain itu, studi terbaru menunjukkan bahwa infeksi toksoplasma berkorelasi dengan penyakit schizophrenia (gangguan mental akut yang mempengaruhi perilaku dan cara berfikir seseorang) dan penyakit mental lainnya (3).

Walaupun obat untuk penyakit-penyakit tersebut sudah tersedia, banyak obat yang sudah tidak manjur lagi karena terjadinya resistensi (kekebalan terhadap obat). Oleh karenanya, diperlukan obat baru yang bisa membasmi penyakit-penyakit tersebut.

Hal inilah yang memacu grup riset dari University of Leeds (UK), dipandu oleh Prof. Adrian Goldman, berkolaborasi dengan grup riset dari University of Helsinki (Finlandia) untuk mencari senyawa baru yang bisa dijadikan obat. Targetnya adalah enzim membran integral pyrofosfatase yang berperan penting pada siklus hidup parasit. Enzim ini berfungsi untuk memotong pyrofosfat (gabungan dua molekul fosfat) menjadi dua molekul fosfat terpisah yang dikopling dengan pemompaan proton dan/atau ion natrium (tergantung jenis enzimnya) melewati batas membran. Uniknya, enzim ini tidak terdapat pada manusia dan hewan. Jadi harapannya, obat yang ditemukan dapat mematikan fungsi enzim dan parasit tersebut tapi tidak berefek negatif pada tubuh manusia.

Hasil kolaborasi ini dipublikasikan di AAAS journal Science Advances dengan Keni Vidilaseris (salah satu pendiri SainsPOP) sebagai penulis pertama (4).

Gambar 1. Struktur enzim membran integral pyrofosfatase dan inhibitornya.

Dengan melakukan skrining inhibitor dalam jumlah besar, para peneliti juga menemukan mekanisme baru enzim yang ternyata lebih kompleks dari yang diduga sebelumnya. Enzim tersebut berbentuk dimer (gabungan dari dua unit monomer) (Gambar 1). Sebelumya diduga bahwa tiap monomer (unit terkecil) enzim bekerja tanpa ada koordinasi satu sama lain. Akan tetapi, hasil penelitian ini menunjukkan bahwa kedua monomer sebenarnya bekerja secara terkoordinasi.  Tarikan monomer yang satu pada proton/sodium sehingga terjadi pemecahan pyrofostat, menyebabkan dorongan pada monomer lainnya untuk bekerja. Dari hasil riset ini, para peneliti menemukan jenis inhibitor baru (ATC) yang dapat mencegah terjadinya kerja sama kedua monomer tersebut sehingga enzimnya tidak bekerja.

Awalnya, ATC diprediksi menghambat sisi aktif enzim, tempat reaksi pemotongan pyrofosfat terjadi. Tapi, hasil analisis menunjukkan bahwa inhibitor ini menempel pada sisi lain enzim (Gambar 1) yang menyebabkan kerja sama dua monomer tidak terjadi sehingga enzimnya menjadi tidak aktif.

Inhibitor baru ini belum bisa menghambat kerja enzim parasit penyebab penyakit malaria dan penyakit lainnya. Akan tetapi, penemuan ini telah membuka jalan baru untuk mencari inhibitor potensial yang bisa digunakan untuk melawan penyakit-penyakit tersebut (Baca juga: Bagaimana pemacu gen akan menghapuskan malaria?)

Referensi:

1. WHO. 2017.World Malaria Report 2017 (PDF). ISBN 978-92-4-156552-3.
2. Flegr. J., Prandota. J., Sovičková, M., Israili, Z.H. 2014. Toxoplasmosis—a global threat. Correlation of latent toxoplasmosis with specific disease burden in a set of 88 countries. PLoS ONE. 9 (3):e90203.
3. Fuglewicz, A.J., Piotrowski, P., Stodolak, A. 2017. Relationship between toxoplasmosis and schizophrenia: A review. Advances in Clinical and Experimental Medicine: Official Organ Wroclaw Medical University. 26 (6): 1031–1036. PMID 29068607.
4. Vidilaseris, K., Kiriazis, A., Turku, A., Khattab, A., Johansson, N.G., Leino, T.O., Kiuru, P.S., Boije af Gennäs, G., Meri, S., Yli-Kauhaluoma, J., Xhaard, H., Goldman, A. 2019. Asymmetry in catalysis by Thermotoga maritima membrane-bound pyrophosphatase demonstrated by a nonphosphorus allosteric inhibitor. Sci. Adv. 5, eaav7574.